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Oct 27, 2023

Scientific Reports volume 13, Artigo número: 12339 (2023) Citar este artigo

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O transporte de fluido intersticial e solutos desempenha um papel crítico na eliminação de resíduos metabólicos do cérebro. Foi demonstrado que a aplicação transcraniana de ultrassom focalizado (FUS) promove a captação localizada de solutos do líquido cefalorraquidiano no parênquima cerebral; entretanto, seus efeitos no transporte e na depuração de solutos intersticiais permanecem desconhecidos. Demonstramos que a aplicação pulsada de FUS de baixa intensidade no cérebro de ratos aumenta o transporte de traçadores fluorescentes injetados intracorticamente (ovalbumina e dextrano de alto peso molecular), produzindo maior distribuição de volume do traçador parenquimatoso em comparação com o grupo controle não sonicizado (ovalbumina em 40,1% e dextrana em 34,6%). Além disso, o FUS promoveu a drenagem da ovalbumina intersticial injetada para os linfonodos cervicais superficiais e profundos (cLNs) ipsilaterais à sonicação, com drenagem 78,3% maior observada nos cLNs superficiais em comparação com o hemisfério não sonicado. A aplicação de FUS aumentou o nível de transporte de soluto visível a partir da superfície dorsal do cérebro, com área ~ 43% maior e intensidade de fluorescência ~ 19% maior do que o grupo não sonicado, especialmente na superfície pial ipsilateral à sonicação. A sonicação não provocou excitação neuronal no nível do tecido, medida por um eletroencefalograma, nem alterou o peso molecular dos traçadores. Estas descobertas sugerem que o FUS transcraniano não térmico pode melhorar o transporte advectivo de solutos intersticiais e a sua subsequente remoção de uma forma completamente não invasiva, oferecendo a sua potencial utilidade não farmacológica para facilitar a eliminação de resíduos do cérebro.

O sistema linfático desempenha um papel importante no transporte/remoção de subprodutos metabólicos e resíduos do corpo, que são coletados por redes de vasos linfáticos amplamente distribuídos pelos órgãos. O sistema nervoso central (SNC), no entanto, carece de vasos linfáticos dedicados dentro do parênquima neuronal, enquanto a taxa metabólica relativamente elevada das células neuronais e a sua elevada susceptibilidade a alterações no ambiente extracelular necessitam de uma eliminação eficiente dos resíduos para a função normal. Estudos relataram associações entre eliminação aberrante de resíduos cerebrais com demência e doença de Alzheimer (DA)1,2, bem como com envelhecimento3,4. Nesta base, os mecanismos da função linfática do SNC reuniram um interesse de investigação significativo.

O cérebro e a medula espinhal estão imersos no líquido cefalorraquidiano (LCR), que é produzido principalmente pelo plexo coróide que reveste os ventrículos cerebrais5. O espaço entre as células neuronais, incluindo a matriz extracelular (ou seja, o espaço intersticial), contém líquido intersticial (ISF), que é em composição semelhante ao LCR6. A troca mútua de fluido/soluto entre ISF e LCR, ambos separados da corrente sanguínea pela barreira hematoencefálica (BHE) e pela barreira sangue-LCR (B-CSF), é importante para a eliminação de resíduos e subprodutos metabólicos do cérebro , sendo mediado por vários mecanismos, incluindo difusão, transporte de canais iônicos e transporte impulsionado por pressão hidrostática/osmótica7,8,9. Quanto aos mecanismos que movem solutos intersticiais através do neurópilo denso, o transporte de água mediado pelo canal astrocítico da aquaporina-4 (AQP4) (conhecido como transporte 'glinfático')7,10 e a difusão de solutos dentro do ISF11,12 foram identificados como os principais fatores contribuintes. Fatores fisiológicos como sono e atividade física também modulam o grau de transporte; por exemplo, foi demonstrado que o sono em estágio de ondas lentas aumenta o espaço intersticial13, enquanto a corrida voluntária em rodas eleva o transporte glinfático em camundongos14.

Além das contribuições do transporte de água mediado por AQP4 e da difusão passiva de solutos, o fluxo convectivo de LCR ao longo do espaço perivascular (PVS) é outro elemento de transporte importante na condução de solutos para longe do cérebro. O PVS reveste a vasculatura cerebral em uma rede intrincada e serve como uma passagem importante para o transporte do LCR, onde gradientes de pressão gerados pela pulsação arterial (também referido como 'bombeamento perivascular'15,16) geram fluxo convectivo do LCR e um movimento advectivo de soluto que o acompanha. isso também facilita o movimento do soluto intersticial/LCR de maneira independente do AQP411,17,18. Recentemente, um estudo de imagem in vivo de dois fótons revelou evidências visuais impressionantes de movimento advectivo de partículas exógenas através do PVS adjacente às artérias pial em camundongos . Embora as rotas exatas ainda estejam sob intensa investigação, até agora entende-se que os solutos/resíduos saem do cérebro através de diversas vias, como granulação aracnóidea (saindo para os seios venosos meníngeos), mucosa nasal ou vasos linfáticos meníngeos (saindo para o colo do útero). linfonodos)6,9.